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Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw (BRONJ): run dental management designs and issues in diagnosis

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Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw (BRONJ): run dental management designs and issues in diagnosis
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  fallbericht Stomatologie (2011) 108: 25-28DOI 10.1007/s00715-011-0142-0© Springer-Verlag 2011Printed in Austria Bisphosphonate related osteonecrosis of the jaw (BRONJ) – ein atypischer Krankheitsverlauf Daniel Dalla Torre 1 , Doris Burtscher 2 , Irene Kisielewsky  3 , Siegfried Jank 1 1  Universitätsklinik für Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde, Klinische Abteilung für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie, Innsbruck 2  Universitätsklinik für Zahn-, Mund und Kieferheilkunde, Klinische Abteilung für Zahnersatz, Innsbuck 3  Universitätsklinik für Zahn-, Mund- und Kieferheilkunde, Klinische Abteilung für Zahnerhaltung, Innsbruck Zusammenfassung:  Die Anwendung von Bisphosphonaten ist mittlerweile grundlegend in der erapie mehrerer ossärer Erkrankungen wie dem multiplen Myelom und Knochenme-tastasen sowie in der Osteoporosebehandlung. Die Verabrei-chung erfolgt dabei in oraler wie auch parenteraler Form. Durch den weitverbreiteten Gebrauch steigt auch die Fallzahl der assoziierten Komplikationen. Die Bisphosphonat-asso-zi-ierte Knochennekrose des Kiefers stellt eine solche Kompli-kation dar. Die zahnärztliche und kieferchirurgische Tätigkeit spielt deshalb in der Prophylaxe und erapie solcher Kno-chennekrosen eine zentrale Rolle. Anhand eines Fall-beispiels  wird der langwierige Krankheitsverlauf einer mit Bisphospho-naten therapierten Patientin beschrieben, von Beginn der Er-krankung durch eine apikale Parodontitis bis zur endgültigen chirurgischen erapie durch UK-Teil-resektion. Der Fall wird mit Daten der verfügbaren Literatur verglichen um mögliche  Verbesserungen in der Prophylaxe und erapie der BRONJ aufzudecken. Schlüsselwörter:  Bisphosphonat, Osteonekrose, Knochen-metastase, BRONJ Bisphosphonate related osteonecrosis of the jaw – an atypical course of disease Summary: e use of bisphosphonates is common in the treatment of malign bone disorders like bone metastases and multiple myeloma as well as in osteoporosis treatment. e administration of bisphosphonates can be made oral and par enteral. Complications rate increases by the common use. Bisphosphonat related osteonecrosis of the jaw is a possible complication. Dental and surgical treatment is one of the most important issues in the prevention and therapy of this bone necrosis. e severity of BRONJ is discussed on the ba-sis of a case report of extensive course of disease of a bisphos-phonate treated female patient, beginning with an apical pe-riodontitis and ending with a partial resection of the lower  jaw. e case is compared with international literature data in order to find new suggestions in the prevention and treat-ment of BRONJ. Keywords:  bisphosphonate, osteonecrosis, bone metastasis, BRONJ Einleitung Bisphosphonate werden in der adjuvanten erapie bei Pati-enten mit ossären Metastasen, wie sie bei Mamma- und Pros-tatakarzinom auftreten, aber auch zur Prophylaxe und era-pie von osteolytischen Prozessen bei Osteoporose und multiplen Myelomen sowohl intravenös wie auch oral verab-reicht. 2003 wurde erstmals der Verdacht auf einen Zusam-menhang zwischen der Anwendung von Bisphosphonaten und Osteonekrosen des Kiefers geäußert (Marx et al. 2003, 2005, Ruggiero et al. 2004) . 2007 wurde die Bisphosphonat-as-soziierte Osteonekrose des Kiefers (Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw, BRONJ) definiert als “area of exposed bone in the maxillofacial region that has not healed within 8  weeks after identification by a healthcare provider in a patient  who is receiving or has been exposed to a bisphosphonate and has not had radiation therapy to the craniofacial region” (Kho-sla et al. 2007, AAOMS 2007, 2009) . Die Ätiologie der Erkran-kung ist noch nicht geklärt, wobei eine multikausale Ätiologie aus dem Zusammenspiel von Knochenmetabolismus, loka-lem Trauma, gesteigerten Knochenreparaturmechanismen, Infektion und Hypovaskularisation vermutet wird. Das Auftre-ten einer Bisphosphonat-assoziierten ONJ kann spontan er-folgen, meistens folgt die Erkrankung einem lokalen Trauma im Kieferbereich wie es beispielsweise eine Zahnextraktion darstellt.Der dargestellte Fall beschreibt den Krankheitsverlauf ei-ner Patientin mit metastasierendem Mamma-Karzinom und Bisphosphonattherapie, bei der, ausgehend von einer apika-len Parodontitis eines einzelnen Zahnes, nach mehreren chirurgischen Eingriffen schlussendlich nur eine Kontinui-tätsresektion des Unterkiefers zum Ausheilen der Krankheit führte. Korrespondenz: DDr. Dalla Torre Daniel, Univ.-Klinik für Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie Innsbruck, Anichstrasse 35, 6020 Innsbruck E-mail: daniel.dalla-torre@uki.at stomatologie © Springer-Verlag 3/2011   stomatologie Bisphosphonat related osteonecrosis of the jaw  25  fallbericht Der Fallbericht Eine 51-jährige Patientin wurde am 21. April 2005 an der MKG-Ambulanz der Univ.-Klinik Innsbruck vorstellig. Sie  wurde von ihrem Hauszahnarzt aufgrund des nicht trocken-legbaren Kanals 45 während der Wurzelbehandlung und per-sistierenden Schmerzen am Unterkiefer rechts an die Klinik zur Abklärung und weiteren erapie überwiesen. Die Patien-tin war zusätzlich seit März 2004 in 4-wöchigen Abständen ambulant an der gynäkologischen Abteilung aufgrund eines Mammakarzinoms mit Knochenmetastasen im Bereich der Lendenwirbelsäule in Behandlung mit Zometa ®  (4 mg Zoled-ronat intravenös alle 4 Wochen) und Femara ®  (2,5 mg Letrozol 1xtäglich). Bei einer vorangegangenen Skelett-Ganzkörper-Szintigraphie im Februar 2005 als Verlaufskontrolle der Grunderkrankung, ließ sich eine Traceranreicherung im Un-terkiefer rechtsseitig nachweisen.KIinisch zeigte die Patientin zum damaligen Zeitpunkt eine Schwellung in regio 45–46, eine gerötete Gingiva, Pusentlee-rung über die Alveolen der Zähne 45 und 46, den trepanierten Zahn 45 und den endodontisch insuffizient behandelten Zahn 46. Nach Inneninzision in regio 46 wurden der Patientin Cefalexin und Naproxen rezeptiert. Aufgrund der Grund-erkrankung und der infausten Prognose der Zähne 45 und 46  wurden beide Zähne im Einvernehmen mit der Patientin am 05. Mai 2005 entfernt. Gleichzeitig wurde eine Probe des Ex-traktionsgewebes zur histologischen Untersuchung an das Pa-thologische – Anatomische Institut der Universität Innsbruck zum Ausschluss einer Metastase des Mamma – Karzinoms ge-sendet. Der Metastasennachweis fiel zwar negativ aus, jedoch  wurde eine entzündlich degenerierte, destruktive Zyste mit Knochensequesterbildung diagnostiziert.In den darauffolgenden Wochen kam es zu rezidivierenden Schmerzen und Schwellungen. Die Extraktionswunde wurde  wiederholt gespült, revidiert und plastisch gedeckt. Am 29. Juli 2005 wurde nach Rücksprache mit der behan-delnden Gynäkologin das Medikament Zometa ®  bei der Pati-entin abgesetzt, da es als ursächlich für die Kiefernekrose an-gesehen wurde.Im CT vom 4. August 2005 wurde in regio 45-46 eine 17×17×12 mm messende hypodens-liquide Defektzone diag-nostiziert. Die Kompakta des betroffenen UK-Bereiches war nach bukkal und kranial durchbrochen. Am 12. August 2005 wurde in Allgemeinnarkose der nekro-tische Knochen im UK rechtsseitig mit dem angrenzenden  Weichgewebe reseziert. Es wurde bei der Resektion darauf ge-achtet, dass sich der verbleibende Knochen klinisch durch eindeutige Blutung allseits als vital darstellte. Durch die histo-logische Aufarbeitung des entnommenen Gewebes wurde die Diagnose einer akuten Osteomyelitis gestellt. Nach intravenö-ser antibiotischer erapie über 10 Tage konnte die Patientin schließlich entlassen werden. Am 11.Oktober 2005 wurde sie jedoch mit einem periman-dibulären Abszess in regio 46 und starken Schluckbeschwer-den erneut vorstellig. In Allgemeinanästhesie wurde der Abs-zess von extraoral inzidiert und drainiert, die Patientin antibiotisch mit Amoxicillin/Clavulansäure 2x2,2 g intravenös abgeschirmt. Aufgrund ausbleibender klinischer Besserung  wurden zehn Tage darauf die Zähne 44 und 47 in Allgemein-narkose extrahiert und die Alveolen sorgfältig kürettiert. In re-gio 47 wurde ein Knochenfragment entnommen und histolo-gisch aufgearbeitet. Dabei beschreibt der histopathologische Befund erneut das Bild einer Osteomyelitis. Nach Antibio-grammerstellung wurde die intravenöse Antibiose mit Amoxi-cillin/Clavulansäure fortgesetzt. Nach Besserung der Be-schwerden konnte die Patientin weitere zehn Tage später entlassen werden.Bei den ersten poststationären Kontrollen erschien der Heilungsverlauf komplikationsfrei, die enoralen Verhältnisse zeigten sich bland.Zwei Wochen darauf kam es jedoch erneut zu einer Schwel-lung im Unterkiefer rechts und zu einer submandibulären Fis-telung rechtsseitig. Enoral zeigte sich in regio 45 der UK- Knochen freiliegend. Eine ambulante Behandlung mit  Wundspülungen und oraler Antibiose brachte keinen Erfolg, am 23. November 2005 wurde die Patientin erneut stationär aufgenommen. Zwei Tage darauf wurde in Allgemeinnarkose eine Unterkieferkontinuitätsresektion mitsamt N. alv. inf. und eine Rekonstruktion mit Rekonstruktionsplatten vorgenom-men, der Fistelgang wurde im gesamten Verlauf exzidiert. In-traoperativ imponierte der Unterkieferknochen rechts kli-nisch gelb verfärbt und aufgelockert, es wurde eine Metasta-sierung des Mammakarzinoms vermutet. Entnommene Schnellschnitte aus Knochen und Periost bestätigten den Me-tastasenverdacht jedoch nicht (Diagnose: Osteomyelitis, Be-gleitperineuritis). Postoperativ kam es zunächst wieder zu ei-ner Beschwerdenbesserung, die Wundverhältnisse zeigten sich bei den darauffolgenden Kontrollen vollkommen reizlos.6 Wochen postoperativ entwickelte die Patientin jedoch eine submentale Schwellung mit Pusentleerung auf Druck. Im Panoramaröntgen vom 9. Jänner 2006 zeigte sich ein Platten-bruch der Rekonstruktionsplatte in Regio 42. Klinisch zeigte sich eine Verschiebung des Kinns nach rechts, enoral konnte man jedoch blande Verhältnisse feststellen. Am 17. Jänner  Abb. 1:  Panorama bei Erstvorstellung am 21.04.2005  Abb. 2:  Panorama vom 16.08.2005 stomatologie   3/2011   © Springer-VerlagBisphosphonat related osteonecrosis of the jaw  26  fallbericht 2006 wurde in Allgemeinnarkose die frakturierte Rekonstruk-tionsplatte entfernt und durch eine neue Rekonstruktions-platte ersetzt. In den darauffolgenden Wochen war die Patientin subjek-tiv beschwerdefrei, klinisch zeigten sich reizlose Verhältnisse.Im Februar 2006 berichtete die Patientin über ein Knackge-räusch beim Essen, eine durchgeführte CT-Untersuchung zeigte eine Fraktur des Ramus mandibulae rechtsseitig im Be-reich der Osteosynthese. Die Fraktur wurde konservativ mit Schienung der Restbezahnung und einer intermaxillären Fi- xation behandelt.Im April 2006 kam es jedoch erneut zu einer Schwellung und Fistelung enoral in regio 42. Aus diesem Grund erfolgte am 20.  April 2006 die Entfernung der Osteosyntheseplatte in Allgem-einnarkose. Intraoperativ zeigten sich 3 Osteosyntheseschrau-ben im medialen Bereich nicht osseointegriert. Die Schrauben  wurden mitsamt dem umgebenden Granulationsgewebe ent-fernt, das OP-Gebiet wurde ausgiebig gespült. Abschließend er-folgte das Einlegen einer Gentamycinkette. Der histologische Befund des eingesandten Knochenmaterials beschrieb eine randständige nekrotische Knochenläsion ohne Anhalt für Ma-lignität. Die Patientin konnte nach einer Woche komplikations-freiem postoperativen Verlauf entlassen werden.Drei Wochen darauf erfolgte erneut in Allgemeinanästhe-sie die Entfernung der Gentamycinkette und das Anbringen einer neuen Rekonstruktionsplatte. Der postoperative Verlauf gestaltete sich wiederum komplikationsfrei, wie auch die dar-auffolgenden Monate, in denen die Patientin in regelmäßigen  Abständen ambulant kontrolliert wurde. Im Mai 2007 wurde gemeinsam mit der Patientin eine Planung zur Rekonstruk-tion des Unterkiefers mit mikrovaskulärem Beckenkamm-transplantat durchgeführt, die Patientin verstarb jedoch sechs Monate später an ihrer Grunderkrankung. Diskussion Der Kieferknochen stellt innerhalb des Körpers immunolo-gisch einen besonders aktiven Knochen dar. Durch die Zähne steht er in stetiger Verbindung mit der bakteriell besiedelten Umwelt und erfährt nicht selten durch Zahnerkrankungen  wie Karies oder Parodontitis eine immunologische Belastung. Dennoch stellen Osteomyelitiden und Osteonekrosen ein sel-tenes Krankheitsbild dar.Unsere Patientin erfüllte die Kriterien einer ONJ zur Gänze, da das Krankheitsbild länger als acht Wochen bestand, die Pa-tientin war im Kopf-Halsbereich nicht bestrahlt worden, und sie hatte über Monate eine erapie ihrer Knochenmetasta-sen mit Zoledronat erfahren. Von mehreren Autoren wird die Empfehlung ausgespro-chen, nach erapiebeginn mit intravenösen Bisphosphona-ten notwendige zahnärztliche Eingriffe minimalinvasiv durchzuführen (Krauth et al. 2008, Ruggiero et al. 2006) . Nicht erhaltungswürdige Zähne sollten nicht extrahiert, sondern  wurzelbehandelt werden. Jeglicher direkte, nicht zwingend erforderliche Eingriff am Knochen, wie z. B. die Insertion dentaler Implantate, sollte vermieden werden (Krauth et al. 2008, Ruggiero et al. 2006) . Im dargelegten Fall war die endo-dontische Behandlung des Zahnes 45 nicht möglich, sodass als alleinige erapievariante die Extraktion des Zahnes blieb.Das Absetzen des intravenösen Bisphosphonates erfolgte im beschriebenen Fall 2 Monate nach Extraktion. Mehrere Fachgesellschaften schlagen ein Absetzen des Medikamentes bereits vor erapiebeginn vor (AAOMS 2009). Zwar fehlt für dieses Vorgehen die wissenschaftliche Evidenz, führt man sich jedoch die Pathophysiologie der Knochenregeneration  vor Augen, kann diese Maßnahme sinnvoll erscheinen. Eine  Abb. 5:  Panorama vom 24.04.2006, der Pfeil zeigt die Gentamycinkette  Abb. 3:  Panorama vom 27.10.2005, der Pfeil zeigt den osteomyelitischen Bereich  Abb. 6:  Panorama vom 19.05.2006, Zustand nach erneuter Versorgung mit einer UK-Rekonstruktionsplatte  Abb. 4:  Panorama vom 28.11.2005, Zustand nach UK-Teilresektion © Springer-Verlag 3/2011   stomatologie Bisphosphonat related osteonecrosis of the jaw  27  fallbericht Zahnextraktion aktiviert die Mechanismen der Knochenre-genration (Cardaropoli et al. 2003, Berglundh et al. 2003) . Über ein Blutkoagulum und Granulationsgewebe kommt es über die Zwischenstufe des Geflechtknochens zur Ausbildung  von reifem Lamellenknochen. Da Bisphosphonate vor allem  während der Knochenformations- und Resorptionsphase an Hydroxylapatit adsorbieren, ist die Konzentration des Bis-phosphonates im regenerierten Knochen am höchsten. Dies kann wiederum einen negativen Einfluss auf den Knochen-umbau haben. Allerdings konnte im Tierversuch gezeigt wer-den, dass Zoledronat keine nachteilige Auswirkung auf die  Ausheilung einer Fraktur hat (Amanat et al. 2007) . Die Elimi-nation von Bisphosphonaten aus dem Knochen beträgt meh-rere Jahre, abhängig von Alter, Geschlecht, Rasse und Körper-gewicht. Aus diesem Grund ist die Sinnhaftigkeit des  Absetzens einer seit Monaten oder sogar Jahren andauernden Bisphosphonattherapie mit Sicherheit in Frage zu stellen. Tanzer konnte im Tierversuch sogar demonstrieren, dass die Knochenregeneration während einer Implantateinheilung durch Bisphosphonate gefördert werden kann (Tanzer et al. 2005) . Zusätzlich stellen Bisphosphonate bei der Mehrzahl der Patienten einen grundlegenden Faktor in der erapie maligner ossärer Erkrankungen dar. Eine Unterbrechung der erapie der Grunderkrankung wird deshalb zum Großteil unmöglich. Die Empfehlungen der AAOMS richten sich in diesem Zusammenhang gleichermaßen an Zahnärzte, MKG-Chirurgen und Onkologen. Trotz des fehlenden Kurzzeit-ef-fektes aufgrund der ossären Depotwirkung, wird ein positiver Langzeiteffekt hinsichtlich der Verbesserung des Outcomes  vermutet und eine Risikoreduktion einer erneuten BIONJ an-genommen (AAOMS 2009) . In Anbetracht dieser Empfehlun-gen und des wissenschaftlich nicht gesicherten Vorteiles des provisorischen oder definitiven Absetzens eines intravenös  verabreichten Bisphosphonates in der Behandlung einer ONJ, muss die Entscheidung somit von Onkologen und Kieferchir-urgen gemeinsam getroffen werden.Im Falle des Auftretens einer ONJ im Rahmen einer Bis-phosphonattherapie empfiehlt die AAOMS (American Associ-ation of Oral and Maxillofacial Surgeons) eine Risikostratifi-zierung der Patientin anhand klinischer Parameter (AAOMS 2007, 2009) . Dabei werden drei Stadien unterschieden. Sta-dium 1 wird definiert als freiliegender Knochen bei asympto-matischem Patient und Fehlen von klinisch relevanten Infek-tionszeichen. Stadium 2 beinhaltet freiliegenden Knochen in Kombination mit Schmerzen und klinischen Zeichen einer Superinfektion. Stadium 3 beschreibt freiliegenden Knochen mit Schmerzen, Infektionen und einem oder mehreren der folgenden Zustände: pathologische Frakturen, extraorale Fis-teln, großflächige Osteolysen. Anhand des Schemas wird klar, dass ein Patient, wie auch in unserem Falle, alle Stadien durchlaufen kann und dabei die Prognose einer vollständigen Heilung mit zunehmendem Stadium abnimmt.2009 wurde von O ’  Ryan et al. die Szintigraphie als früher Indikator für die Entwicklung einer ONJ vorgeschlagen (O’Ryan et al. 2009) . 66% seiner Patienten zeigten Traceran-reicherung im entsprechenden Kieferbereich noch vor dem  Auftreten klinischer Zeichen. Dies deckt sich auch mit unse-rem Fall, da bei unserer Patientin 3 Monate vor der Entwick-lung klinischer Zeichen der ONJ eine durchgeführte Ganzkörper szintigraphie eine Traceranreicherung im Unter-kiefer rechts darstellte. Die Szintigraphie im Rahmen der Dia-gnose und Kontrolle maligner Erkrankungen mit Knochen-metastasen ist mittlerweile eine Routineuntersuchung. In diesem Rahmen kann sie durch genaue Befundung des maxil-lofazialen Bereiches auch in der Prävention und Diagnose ei-ner ONJ von Nutzen sein. Abschließend muss erwähnt werden, dass die wichtigsten Präventionsmaßnahmen einer ONJ mit Sicherheit eine gute Mundgesundheit mit regelmäßigen zahnärztlichen Kontrol-len und der Ausschluss eines Fokus im Kieferbereich vor Be-ginn einer intravenösen Bisphosphonattherapie sind. Hierfür ist eine enge Zusammenarbeit der Onkologen mit den Zahn-ärzten und Kieferchirurgen von grundlegender Bedeutung. Literatur  Amanat N, McDonald M, Godfrey C, Bilston L, Little D (2007) Optimal ti-ming of a single dose of zoledronic acid to increase strength in rat fracture repair. J Bone Miner Res 22: 867–876 American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws (2007) J Oral Maxillofac Surg 65: 369– 376 American Association of Oral and Maxillofacial Surgeons position paper on bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws – 2009 update (2009) J Oral Maxillofac Surg 67 (5 suppl): 2-12Berglundh T, Abrahamsson I, Lang NP, Lindhe J (2003) De novo alveolar bone formation adjacent to endosseous implants. Clin Oral Implants Res 14: 251–262Cardaropoli G, Araujo M, Lindhe J (2003) Dynamics of bone tissue forma-tion in tooth extraction sites. An experimental study in dogs. J Clin Periodontol 30: 809–818Khosla S, Burr D, Cauley J, et al. (2007) Bisphosphonate-associated oste-onecrosis of the jaw: report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Miner Res 22: 1479-1491Krauth MT, Fügl A, Gruber R (2008) Bisphosphonate-associated osteone-crosis of the jaw. 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Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 102: 433–441Tanzer M, Karabasz D, Krygier JJ, Cohen R, Bobyn JD (2005) e Otto Auf-ranc Award: bone augmentation around and within porous implants by local bisphosphonate elution. Clin Orthop Relat Res 441: 30–39 stomatologie   3/2011   © Springer-VerlagBisphosphonat related osteonecrosis of the jaw  28
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