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CADERNOS PATOLOGIA RENAL ANNO IIII TRANSPLANTE RENAL

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CADERNOS PATOLOGIA RENAL ANNO IIII TRANSPLANTE RENAL ARTHUR HEINZ MIEHRIG MÉDICO NEFROLOGISTA, TITULADO PELA SOCIEDADE BRASILEIRA NEFROLOGIA PRECEPTOR DISCIPLINA NEFROLOGIA EPM/HRIM /04/18 REJEIÇÃO
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CADERNOS PATOLOGIA RENAL ANNO IIII TRANSPLANTE RENAL ARTHUR HEINZ MIEHRIG MÉDICO NEFROLOGISTA, TITULADO PELA SOCIEDADE BRASILEIRA NEFROLOGIA PRECEPTOR DISCIPLINA NEFROLOGIA EPM/HRIM /04/18 REJEIÇÃO AGUDA MEDIADA POR ANTICORPOS INTRODUÇÃO Rejeição aguda é principal causa de disfunção enxerto Uma das principais causas perda enxerto Mesmo recuperado impacto negativo sobrevida enxerto longo prazo (IF/TA) Vias celulares e moleculares que regulam rejeição mediada por anticorpos estão sob investigação Sellare s J, de Freitas DG, Mengel M, et al. Understanding the causes of kidney transplant failure: The dominant role of antibody mediated rejection and nonadherence. Am J Transplant. 2011;12: Objetivo Remover DSA Erradicar população de clones células B/ células plasmáticas responsáveis por sua produção Atuar cascata complemento? Indicação Rejeição aguda Rejeição subclínica Loupy A, Vernerey D, Tinel C, Aubert O, Duong van Huyen JP, Rabant M, et al. Subclinical Rejection Phenotypes at 1 Year Post-Transplant and Outcome of Kidney Allografts. J Am Soc Nephrol. 2015 Diagnosis and Management of Antibody-Mediated Rejection - Current Status and Novel Approaches. Djamali A, et al. Transplantation, 2014; 14: FENÓTIPOS REJEIÇÃO MEDIADA POR ANTICORPOS Tipo 1 (Rejeição mediada por anticorpos precoce) Primeiros meses Tx DSA pré-existente AC classe I ou II (ou ambos) Geralmente boa resposta tratamento FENÓTIPOS REJEIÇÃO MEDIADA POR ANTICORPOS Tipo 2 (Rejeição mediada por anticorpos tardia) 1ano Tx Predominantemente AC classe II Devido dndsa (de novo DSA) Frequentemente associada TCMR Histórico má aderência Mais resistente tratamento tardia/ocorrência inesperada, ISS subótima De novo DSA (dndsa) dndsa é principal fator risco para RMA tipo 2 e perda enxerto 15-25% receptores Tx renal em 5anos Principal causa formação má aderência/ imunossupressão insuficiente Episódio TCMR correlaciona-se com aparecimento subsequente dndsa e RMA Wiebe C, Pochinco D, Blydt-Hansen TD, et al. Class II HLA epitope matching-a strategy to minimize de novo donor-specific antibody development and improve outcomes. Am J Transplant. 2013;13: Wiebe C, Gibson IW, Blydt-Hansen TD, et al. Evolution and clinical pathologic correlations of de novo donor-specific HLA antibody post kidney transplant. Am J Transplant. 2012; 12: CONSIDERAÇÕES TRATAMENTO Detecção e mensuração anticorpo anti-hla (DSA) Avaliação MFI diagnóstico e avaliação resposta tratamento Acima certo valor, MFI perde correlação nível AC Se não houver queda MFI, pode ocorrer se AC títulos extremamente altos Ressalvas MFI Limitações métodos (falta padronização, kits) + considerações soro (inibição, supersaturação, compartilhamento epítopo) AC classe I são eliminados com muito mais facilidade que AC classe II, especialmente por plasmaférese Explica desfecho ruim com AC classe II AUSÊNCIA PROTOCOLO PADRÃO ESTABELECIDO!!!! Tratamento padrão Plasmaférese + Imunoglobulina humana Sem determinação literatura Frequência e dose plasmaférese Componente do fluído Dose, frequência e duração IVIG Plasmaférese/ Imunoglobulina Maioria estudos anos 80 pacientes, falta padronização, dados conflitantes Estudo observacional francês Rejeição precoce 24 pacientes IVIG x PP+IVIG+Rituximab Melhor sobrevida enxerto 36m e DSA pos 3m Comparison of combination Plasmapheresis/IVIg/anti-CD20 versus high-dose IVIg in the treatment of antibody-mediated rejection. Lefaucheur C, Nochy D, Andrade J, Verine J, Gautreau C, Charron D, Hill GS, Glotz D, Suberbielle-Boissel C. Am J Transplant. 2009;9(5):1099. IMUNOADSORÇÃO PROTEÍNA A Estudo Austríaco Randomizado controlado 10pacientes A 5 + B 5 Imunoadsorção X apenas conversão p/fk Böehmig GA, Wahrmann M, Regele H, et al. Immunoadsorption in severe C4d-positive acute kidney allograft rejection: A randomized controlled trial. Am J Transplant 2007; 7: RITUXIMAB Mecanismo Anticorpo monoclonal anti-cd20 Ação específica contra linfócitos B Estudos retrospectivos e pediátricos possível benefício Rituximab Estudo prospectivo francês Randomizado duplo-cego placebo controlado 38 pacientes com RMA precoce PP + IVIG+ CS + Rituximab ou Placebo Sem diferença perda enxerto e função enxerto 12º One-year Results of the Effects of Rituximab on Acute Antibody-Mediated Rejection in Renal Transplantation: RITUX ERAH, a Multicenter Double-blind Randomized Placebo-controlled Trial. Sautenet B,et al. Transplantation. 2016;100(2):391 REJEIÇÃO MISTA (RMA + TCMR) Tratamento RMA + Tratamento RAC (conforme preconizado) Critérios resolução Cr para valores 30% basal PT para valor basal 50% DSA Resolução alteração biópsia, se Bx repetida Se resolução Fk 20-25% dose anterior rejeição Se ausência resolução nova Bx Sem processo agudo ou muita fibrose suspender tratamento Se persistência RAMA 2ªlinha(resgate) Targeting High Calcineurin Inhibitor Levels After Acute Rejection With Less Tremor: A New Strategy. Alhamad T, Venkatachalam K, Daloul R, Brennan DC, Malone AF Transplantation. 2017;101(8):e28. BORTEZOMIB Mecanismo Potente inibidor reversível protease degradação intracelular proteínas resulta em apoptose(principalmente células plasmáticas) FDA aprovado para mieloma Alguns relatos de caso e estudos menores tendência efetividade BZ Estudo Austríaco Estudo randomizado placebo controlado 44 pacientes Tx renal tardio ( 6meses) Placebo x Bortezomib Após 24meses sem TFGe, PT, níveis DSA Grupo Bortezomib maiores efeitos hematológicos e TGI A Randomized Trial of Bortezomib in Late Antibody-Mediated Kidney Transplant Rejection. Eskandary F, et al. J Am Soc Nephrol. 2018;29(2):591. ECULIZUMAB Mecanismo Anticorpo monoclonal humanizado contra fragmento C5 Inibe formação complexo ataque membrana FDA Hemoglobinúria paroxística noturna e SHU atípica Alguns artigos com relatos a favor Eculizumab para casos refratários rejeição mediada por anticorpos Sem eficácia RAMA C4d negativo Até momento, sem estudo de qualidade que comprove seu uso INIBIDOR C1 Inibidor C1 tem potencial prevenir dano tecidual mediado por complemento Aprovado pelo FDA angioedema hereditário Estudo piloto Multicêntrico duplo cego placebo controlado Tratamento padrão + placebo ou inibidor C1 (C1 INH) Sem diferença patologia 20º e sobrevida enxerto Plasma-Derived C1 Esterase Inhibitor for Acute Antibody-Mediated Rejection Following Kidney Transplantation: Results of a Randomized Double-Blind Placebo-Controlled Pilot Study. Montgomery RA, et al. Am J Transplant. 2016;16(12):3468. Epub 2016 Jun 27 PREDITORES DE DESFECHO (piores desfechos) Achados histológicos RAC associada Injúria microvascular Alterações crônicas DSA Força DSA 3000/ 6000 (risco 100x maior) Tipo DSA dndsa Capacidade ligação complemento (questionável) Função do enxerto Grau disfunção enxerto (Cr e PT) sem valor corte estabelecido Preexisting donor-specific HLA antibodies predict outcome in kidney transplantation. Lefaucheur C, Loupy A, et al. J Am Soc Nephrol. 2010;21(8):1398 PREVENÇÃO DSA pré-existente Evitar Tx em pacientes hiperssensibilizados Protocolos de dessensibilização DSA de novo Reforçar aderência Minimizar alterações imunossupressão Monitorização DSA pós-tx Não é feita de rotina pós-tx Sem avaliação curso natural dndsa x função enxerto e histopatologia PERSPECTIVAS FUTURAS Padronização inter-laboratórios é necessária Métodos quantificação anticorpo medição mais acurada força AC e avaliar melhor responsividade ao tratamento Avaliação mismatch baseado em epitopos HLA entre doador/receptor AC anti-hla reconhecem epitopos (fragmento antígeno HLA pequeno e polimórfico) ao invés unidade HLA Epitopos podem ser únicos de determinado antígeno ou compartilhados por diferentes antígenos Novos ensaios para avaliar mismatches D/R no contexto epitopo PERSPECTIVAS FUTURAS Diminuição sensibilização Manutenção ISS após perda enxerto? Retirada ou não enxerto? DNA livre celular devida do doador (Cdd cf DNA) Liberado circulação após morte celular enxerto Se 1% = pode ser rejeição com valor preditivo + 61% e negativo 84% Biomarcador não invasivo para rejeição Necessita ser avaliado na prática Possíveis fatores confundidores infecções,... Cell-Free DNA and Active Rejection in Kidney Allografts. Bloom RD et. Circulating Donor-Derived Cell-Free DNA in Blood for Diagnosing Active Rejection in Kidney Transplant Recipients (DART) Study Investigators. J Am Soc Nephrol. 2017;28(7):2221. Epub 2017 Mar 9. PERSPECTIVAS FUTURAS IdeS(cysteine proteinase secretada pelo Streptococcus pyogenes) Interfere na fagocitose, clivando cadeia pesada IgG Ao contrário PP, cliva AC tanto intravascular quanto extravascular (evita rebote) Riscos Rebote DSA após 14º dia Limite 2 doses (produção AC anti-ides) Risco potencial proteinúria maciça por fragmentos IgG no rim transplantado Montgomery RA, Loupy A, Segev DL. Antibody-mediated rejection: New approaches in prevention and management. Am J Transplant. 2018;18 Suppl 3:3-17 Woodle ES, Tremblay S, Driscoll JJ. Comment on: IgG Endopeptidase in Highly Sensitized Patients Undergoing Transplantation. N Engl J Med ;377(17): REJEIÇÃO CRÔNICA MEDIADA POR ANTICORPOS Importante fator de perda enxerto Importante diferenciar causa não-imune x causa imune Tratamento mais difícil tecido enxerto lesado de forma irreversível Dúvida quanto segurança tratamento Melhor estratégia prevenção (reforço aderência) Sem tratamento protocolar definido Base tratamento CS + IVIG com ou sem Rituximab Sem evidência Eculizumab/ Bortezomib/ Tocilizumab Estudo Retrospectivo observacional unicêntrico 123 pacientes com RMA crônica Melhores desfechos grupo CE + IVIG 76% pacientes com rejeição crônica = perda enxerto 1,9anos Current Outcomes of Chronic Active Antibody Mediated Rejection - A Large Single Center Retrospective Review Using the Updated BANFF 2013 Criteria. RR Redfield, et al. Human Immunology. 2016 MARCADORES DE PIOR PROGNÓSTICO Current Outcomes of Chronic Active Antibody Mediated Rejection - A Large Single Center Retrospective Review Using the Updated BANFF 2013 Criteria. RR Redfield, et al. Human Immunology. 2016 OBRIGADO
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