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ACTIVADORES DE LOS RECEPTORES COLINÉRGICOS E INHIBIDORES DE LA COLINESTERASA

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ACTIVADORES DE LOS RECEPTORES COLINÉRGICOS E INHIBIDORES DE LA COLINESTERASA Los estimulantes colinorreceptores se clasifican con base en sus propiedades farmacológicas, según su espectro de acción, y con arreglo al tipo de receptor activado (muscarínico o nicotínico). También se clasifican con base en su mecanismo de acción. ESPECTRO DE ACCIÓN COLINOMIMÉTICOS DE LOS FÁRMACOS La muscarina, un alcaloide, simulaba los efectos de la descarga de impulsos parasimpáticos, es decir, eran parasimpa
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  ACTIVADORES DE LOS RECEPTORESCOLINÉRGICOS E INHIBIDORES DE LACOLINESTERASA Los estimulantes colinorreceptores se clasifican con base en sus propiedadesfarmacológicas, según su espectro de acción, y con arreglo al tipo de receptoractivado (muscarínico o nicotínico). También se clasifican con base en sumecanismo de acción. ESPECTRO DE ACCIÓN DE LOS FÁRMACOSCOLINOMIMÉTICOS La muscarina, un alcaloide, simulaba los efectos de la descarga de impulsosparasimpáticos, es decir, eran parasimpaticomiméticos. La aplicación demuscarina a los ganglios y a los tejidos efectores de tipo autónomo (músculo liso,corazón y glándulas exocrinas) mostro que la acción parasimpaticomimética seproducía en los receptores situados en las células efectoras. Efectos de la propiaacetilcolina y de otros fármacos parasimpaticomiméticos en las unionesneuroefectoras de tipo autónomo han recibido el nombre de efectosparasimpaticomiméticos y son mediados por receptores muscarínicos. Lasconcentraciones pequeñas del alcaloide nicotina, estimulan a ganglios de tipoautónomo y uniones neuromusculares de músculo estriado, pero no a célulasefectoras de tipo autónomo. En consecuencia, se denominó nicotínicos a losreceptores presentes en ganglios y en músculo estriado.Los receptores muscarínicos contienen siete dominios transmembrana cuyo tercerbucle citoplásmico está acoplado a proteínas G que actúan como transductores. Laselectividad por agonistas depende de los subtipos de receptores muscarínicos yproteínas G presentes en una célula particular. Tales receptores están situados enlas membranas plasmáticas de células del sistema nervioso central, en órganosinervados por nervios parasimpáticos, en algunos tejidos que no reciben fibras detales nervios, por ejemplo, las células endoteliales, y en los tejidos que recibennervios colinérgicos simpáticos posganglionares.Los receptores nicotínicos son parte de un polipéptido transmembrana cuyassubunidades forman conductos iónicos con selectividad por cationes. Talesreceptores están situados en las membranas plasmáticas de célulasposganglionares en todos los ganglios del sistema autónomo, de músculos quereciben fibras motoras somáticas y de algunas neuronas del sistema nerviosocentral.Los estimulantes de colinorreceptores no selectivos si están en dosis suficientes,srcinan alteraciones muy difusas e intensas en funciones de órganos y sistemas,porque la colinesterasa posee múltiples sitios de acción en donde produce susefectos excitatorios e inhibitorios.  Algunos fármacos estimulan los receptores muscarínicos o los nicotínicos en formaselectiva. Otros agentes estimulan los receptores nicotínicos en las unionesneuromusculares, y ejercen menor efecto en los receptores nicotínicos enganglios. La selectividad por órganos se logra por el uso de vías adecuadas deadministración.Mecanismo de acción de fármacos parasimpaticomiméticosLos agentes parasimpaticomiméticos de acción directa se ligan a receptoresmuscarínicos o nicotínicos y los activan. Los fármacos de acción indirectaproducen sus efectos primarios al inhibir la acetilcolinesterasa, que hidroliza laacetilcolina en sus dos componentes colina y ácido acético. Al inhibir, aumentan laconcentración de acetilcolina en la sinapsis y uniones neuroefectoras. El exceso deacetilcolina estimula a los colinorreceptores para que desencadenen respuestasmás intensas. Farmacología básica de los estimulantes decolinorreceptores de acción directa Los parasimpaticomiméticos de acción directa se dividen con base en suestructura química, en esteres de colina (que incluye la acetilcolina) y alcaloides(como la muscarina y la nicotina). Ninguno de los fármacos útiles en sereshumanos muestra selectividad por subtipos de receptores de ambas clases. Aspectos químicos y farmacocinéticos A.EstructuraSu grupo de amonio cuaternario que está permanentemente cargado los tornarelativamente insolubles en lípidos. El receptor muscarínico es fuertementeestereoselectivo: (S)-betanecol es casi 1000 veces más potente que el (R)-betanecol.B.Absorción, distribución y metabolismoEn el SNC son muy pequeñas la absorción y la distribución de los esteres decolina, porque son hidrófilos. Todos son hidrolizados en el tubo digestivo, perodifieren de manera importante en su susceptibilidad a la hidrólisis por acciónde la colinesterasa. La acetilcolina se hidroliza en forma muy rápida; senecesita administrar en goteo endovenoso grandes cantidades para lograrconcentraciones que produzcan efectos detectables. La inyección de una grandosis endovenosa directa tiene un efecto breve que dura 5 a 20 s; ocasionansólo efectos locales. La metacolina es más resistente a la hidrólisis, y elcarbacol y el betanecol, ésteres del ácido carbámico, son aún más resistentes ala hidrólisis por parte de la colinesterasa. El grupo metilo β (metacolina,betanecol) aminora la potencia de dichos fármacos, en los receptoresnicotínicos.  Los alcaloides parasimpaticomiméticos naturales terciarios se absorben enforma satisfactoria desde casi todos los sitios de administración. La nicotina enforma líquida es lo bastante liposoluble para absorberse a través de la piel. Laabsorción de la muscarina, un amina cuaternaria, en el tubo digestivo, esmenor que la de las aminas terciarias, pero aún así, después de ingerida, estóxica e incluso llega al encéfalo. La lobelina es un derivado vegetal similar a lanicotina; tales aminas se excretan de manera predominante por los riñones. Farmacodinámica A.Mecanismo de acciónLa activación del SN parasimpático modifica la función de órganos, por dosmecanismos principales. En primer lugar, la acetilcolina liberada de los nerviosparasimpáticos activa los receptores muscarínicos en las células efectoras,para modificar en forma directa la función de ese órgano. Luego, dichacatecolamina del mismo srcen interactúa con receptores muscarínicos en lasterminaciones nerviosas para inhibir la liberación de su neurotransmisor. Através de este mecanismo, la acetilcolina liberada y los agonistas muscarínicoscirculantes modifican de manera indirecta la función de órganos, al modular losefectos de los sistemas parasimpático y simpático y quizá los de los sistemasno adrenérgicos ni colinérgicos.Cuando se activan los receptores muscarínicos se suceden algunos fenómenoscelulares, y uno o más de ellos podrían actuar como segundos mensajeros parala activación muscarínica. La unión con el agonista muscarínico activa lacascada del trifosfato de inositol (IP3) y del diacilglicerol (DAG). Los agentesmuscarínicos también incrementan las concentraciones del monofosfato cíclicode guanosina intracelular (cGMP). La activación de receptores muscarínicostambién intensifica el flujo de potasio a través de las membranas de losmiocardiocitos y lo disminuye en las células ganglionares y de músculo liso.Esto se da por la unión de una subunidad βγ de la proteína G activada,directamente al conducto de potasio. La activación del receptor muscarínico enalgunos tejidos (como corazón e intestinos) inhibe la actividad de laadenililciclasa. Aún más, los agonistas muscarínicos aplacan la activación de laadenililciclasa y modulan el incremento en los niveles de monofosfato cíclico deadenina (cAMP) inducido por hormonas como las catecolaminas. Tales efectosmuscarínicos en la generación de cAMP aminoran la respuesta fisiológica delórgano a hormonas estimulantes.El receptor nicotínico en los tejidos musculares es un pentámero compuesto decuatro tipos de subunidades de glucoproteínas. El receptor nicotínico neuronalconsiste sólo en subunidades α y β y cada una posee cuatro segmentostransmembrana. El receptor nicotínico tiene dos sitios de unión con agonistasen las interfases por las dos subunidades α y dos subunidades vecinas ( β , γ , ). ɛ  La unión del agonista a los sitios receptores srcina cambios en la conformaciónde la proteína (abertura conducto) que permite la difusión rápida de los ionesde sodio y potasio, hasta llegar a sus gradientes de concentración. La unión  simultánea del agonista con los dos sitios receptores intensifica la probabilidadde abertura del receptor. La activación del receptor nicotínico causadespolarización de la neurona o de la membrana de la lámina terminalneuromuscular. En el musculo estriado la despolarización se propaga por lamembrana muscular y srcina contracción.La ocupación duradera del receptor nicotínico por el agonista anula larespuesta efectora; surge un estado de “bloqueo despolarizante” durante laocupación persistente del receptor por el agonista. Dicha ocupación continuase acompaña del retorno del voltaje de la membrana a nivel que tenía enreposo. El receptor pierde su sensibilidad al agonista, y en ese estado esrefractario a la reversión por parte de otros agonistas. Puede da el estado de“parálisis muscular”.
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