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Efficacy of second generation antipsychotics in treating acute mixed episodes in bipolar disorder: A meta-analysis of placebo-controlled trials

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  Rev Psiquiatr Salud Ment (Barc.). 2011; 4(3) :126---143 www.elsevier.es/saludmental ORIGINAL Eficacia de los antipsicóticos de segunda generación en eltratamiento de los síntomas negativos de esquizofrenia: unmetaanálisis de ensayos clínicos aleatorizados Josep Darbà a , ∗ , Agnès Minoves b , Emilio Rojo c , Francesca Jimenez c y Javier Rejas d a Departamento de economía, Universidad de Barcelona, Barcelona, Espa˜na b BCN Health Economics and Outcomes Research, Barcelona, Espa˜na c Departamento de Psquiatría, Hospital General de Granollers Benito Menni CASM, Granollers, Barcelona, Espa˜na d Unidad Médica, Health Outcomes Research Department, Pfizer Espa˜na, Alcobendas, Madrid, Espa˜na Recibido el 8 de febrero de 2010; aceptado el 14 de febrero de 2011Disponible en Internet el 14 de junio de 2011 PALABRAS CLAVE Esquizofrenia;Antipsicóticos desegunda generación;Eficacia;Metaanálisis;Síntomas negativos;Ensayos clínicosaleatorizados Resumen Objetivos:  Determinar si los antipsicóticos de segunda generación (ASG) son eficaces para eltratamiento de los síntomas negativos de esquizofrenia. Métodos:  Se llevaron a cabo dos metaanálisis en los que se utilizó placebo o haloperidol paraestablecer comparaciones. Se realizaron búsquedas en las siguientes bases de datos:  Pubmed,The Cochrane Central Register of Controlled Trials, Proquest Health and Medical Complete,Science Citation Index Expanded  , y  Current Contents Connect . La variable medida utilizadafue el cambio de los síntomas negativos, eligiendo un estadístico muestral normalizado (d deCohen) para sintetizar los datos. Resultados:  En el metaanálisis controlado con placebo, los tama˜nos del efecto (d deCohen) que se obtuvieron con amisulprida, haloperidol, olanzapina, quetiapina, risperi-dona y ziprasidona fueron 0,52, 0,34, 0,43, 0,36, 0,40 y 0,46 respectivamente, unosresultados favorables al tratamiento activo respecto al placebo (p<0,001 en todoslos casos). El metaanálisis controlado con haloperidol solo mostró una tendencia esta-dísticamente significativa favorable a los antipsicóticos respecto al haloperidol (d deCohen=0,15). Conclusiones:  La mayoría de los antipsicóticos (amisulprida, haloperidol, olanzapina, quetia-pina, risperidona y ziprasidona) son eficaces en el tratamiento de los síntomas negativos. Eltama˜no del efecto fue mayor con la amisulprida y la ziprasidona.© 2010 SEP y SEPB. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados. ∗ Autor para correspondencia. Correo electrónico:  darba@ub.edu (J. Darbà).1888-9891/$ – see front matter © 2010 SEP y SEPB. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.doi:10.1016/j.rpsm.2011.02.005 ocumeno escargao e p:www.elsevier.es el . opia para uso personal, se proe la ransmisin e ese ocumeno por cualquier meio o ormao.  Eficacia de los antipsicóticos de segunda generación en el tratamiento de los síntomas negativos de esquizofrenia 127 KEYWORDS Schizophrenia;Second-generation-antipsychotics;Efficacy;Meta-analysis;Negative symptoms;Randomized clinicaltrials Efficacy of Second-Generation-Antipsychotics in the treatment of negative symptomsof schizophrenia: A meta-analysis of randomized clinical trials Abstract Objectives:  To determine whether second-generation-antipsychotics (SGAs) are effective fornegative symptoms treatment in schizophrenia. Methods:  Two meta-analyses were carried out using placebo or haloperidol as comparators. Thesearch included the following databases: Pubmed, The Cochrane Central Register of ControlledTrials, Proquest Health and Medical Complete, Science Citation Index Expanded, and CurrentContents Connect. The outcome measure used was the change in negative symptoms, choosinga standardized statistic (Cohen’s d) to synthesize the data. Results:  In the placebo-controlled meta-analysis, the effect sizes (Cohen’s d) obtained for ami-sulpride, haloperidol, olanzapine, quetiapine, risperidone and ziprasidone were 0.52, 0.34,0.43, 0.36, 0.40 and 0.46, respectively, favoring active treatment against placebo ( P  <0.001 inall cases). The haloperidol-controlled meta-analysis only showed a statistically significant trendfavoring antipsychotics over haloperidol (Cohen’s d=0.15). Conclusions:  Most antipsychotics (amisulpride, haloperidol, olanzapine, quetiapine, risperi-done and ziprasidone) are effective in the treatment of negative symptoms. Amisulpride andziprasidone showed higher effect sizes.© 2010 SEP y SEPB. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved. Introducción Los síntomas negativos son característicos de la patologíaesquizofrénica y se asocian con deficiencias importantesde motivación, comunicación verbal y no verbal, afecto yfunción cognoscitiva y social 1 . Los síntomas negativos dela esquizofrenia son debilitantes y contribuyen a que losresultados y el funcionamiento en la esquizofrenia seandeficientes 2 . No se conocen bien los mecanismos subyacen-tes de los síntomas negativos. Varias hipótesis indicaban larelación entre los síntomas negativos y las alteraciones enla integración de emociones y la cognición que han sido con-sideradas durante mucho tiempo características distintivasde la esquizofrenia 3 .Se ha afirmado que los medicamentos antipsicóticos desegunda generación (ASG) son más eficaces que los antip-sicóticos tradicionales para el tratamiento de los síntomasnegativos, sobre la base de una diversidad de estudios dedistintos dise˜nos y duraciones. Sin embargo, el entusiasmoinicial por los ASG como fármacos potentes para mejorar lossíntomasnegativoshaabiertopasoalpesimismorelativoqueafirma que los efectos de los actuales tratamientos farmaco-lógicos podrían ser, como mucho, modestos 4 . La descripciónde los ensayos clínicos en este campo debe incluir tanto ladosis usada como la duración del ensayo, debido a la apa-rición de reducciones en los síntomas negativos secundarioscuando la dosis de antipsicóticos tradicionales es baja o laduración del ensayo es mayor 5 .El objetivo de este estudio fue investigar la eficacia delos antipsicóticos en el tratamiento de los síntomas negati-vos. La metodología usada fue el metaanálisis y se realizarondos, un metaanálisis en el que se controlaban los ensayoscon placebo y otro con haloperidol. El metaanálisis es uninstrumento con una buena potencia estadística, los resul-tados pueden ser muy concluyentes cuando no se observauna variación notable entre los resultados de los distintosestudios, lo que demuestra también una clara superioridadsobre las revisiones tradicionales, que sólo ofrecen cálculoscualitativos de los efectos del tratamiento. Procedimientos experimentales Búsqueda Seutilizaronlassiguientesbasesdedatosdeensayosclínicospara realizar las búsquedas, sin restricciones por fecha depublicación o tama˜no de la muestra (N):  Pubmed   (de 1/1966al 6 de noviembre de 2006),  The Cochrane Central Regis-ter of Controlled Trials  (CENTRAL) (versión actual, últimabúsqueda el 6 de noviembre de 2006),  Proquest Health and Medical Complete  (desde 1971 hasta el 31 de octubre de2006),  Science Citation Index Expanded   (desde 1945 hastael 6 de noviembre de 2006), y  Current Contents Connect (desde 1998 hasta el 6 de noviembre de 2006). Tambiénidentificamos estudios por referencias cruzadas de otrosestudios que encontramos en dichas bases de datos. Los tér-minos de la búsqueda fueron  « schizophrenia negative trial » y  « schizophrenia negative trial placebo » . Selección Los estudios incluidos en nuestros análisis fueron ensayosclínicos aleatorizados (ECA) controlados con placebo y condoble enmascaramiento que evaluaban la eficacia de losantipsicóticos que cumplían los criterios siguientes:  1)  lamuestra del estudio recibió el diagnóstico de esquizofreniao trastorno esquizo-afectivo según los criterios del  DSM-IV  , DSM-III-R  o  ICD-10  ; 2) se evaluó y se notificó su efica-cia en los síntomas negativos;  3)  artículos en inglés, y  4) los pacientes no recibían más de un antipsicótico duranteel ensayo (monoterapia). Se excluyeron de los análisis losestudios con cualquiera de las siguientes características:  1) estudios abiertos;  2)  población resistente al tratamiento; 3)  con antecedentes de ausencia de respuesta a cualquierantipsicótico y, estudios con pacientes;  4)  diagnosticados ocumeno escargao e p:www.elsevier.es el . opia para uso personal, se proe la ransmisin e ese ocumeno por cualquier meio o ormao.  128 J. Darbà et alcon trastorno esquizofreniforme;  5)  diagnosticados con tras-torno delirante;  6)  con abuso o dependencia de drogas;  7) que tomaban ansiolíticos, antidepresivos o estabilizadoresdel estado de ánimo durante el período de estudio, y  8) ensayos con una duración inferior a seis semanas. Exclui-mos también algunos estudios en los que no se facilitabandatos suficientes de variabilidad para nuestro estudio y nose pudo conseguir esta información tras ponernos en con-tacto con los autores. Se excluyeron también los estudiosque investigaban indicaciones no registradas o medicamen-tos no comercializados. La búsqueda y la selección de losestudios se llevaron a cabo por dos investigadores y, en casodediscrepanciasobrelainclusióndeunestudio,sellegóaunacuerdo sobre la inclusión o exclusión mediante el consensocon médicos. Características del estudio El variable medida fue el cambio medio en la puntuaciónentre la medición inicial y la final de los síntomas negativos.Todos los datos extraídos sobre la eficacia de los ensayossrcinales correspondían a un análisis por intención de tratar(ITT), lo que significa que se analizaron los datos de todoslos pacientes aleatorizados que presentaban al menos unaevaluación de eficacia tras la aleatorización. Este tipo deanálisis es preferible a un análisis más completo, que incluyesólo los datos de los participantes que terminaron el ensayoy que, por tanto, provoca un posible sesgo en los resultados.Se utilizó en todos los ensayos la extrapolación de la últimaobservación (LOCF), es decir, cuando un paciente se retirabaprematuramente del estudio, sus datos se incluían en losanálisis de las mediciones finales extrapolando los datos desu última evaluación.Existen varias escalas y subescalas para la evaluación delos síntomas negativos de la esquizofrenia. Sin embargo,las escalas más usadas y las que aparecen en los estudiosincluidosennuestrometaanálisisfueron: SANS(Scaleforthe Assessment of Negative Symptoms,  escala para la evalua-ción de los síntomas negativos) 6 y  SANS summary   (la versiónmodificada de la escala para la evaluación de los síntomasnegativos) 7 , que es la suma de las clasificaciones globalesde  SANS ,  PANSS-N   (sub-escala negativa de la  Positive and Negative Syndrome Scale,  escala del síndrome positivo ynegativo) 8 ,y BPRS-R (elfactorderetrasodela BriefPsychia-tric Rating Scale,  escala breve de evaluación psiquiátrica),que es la suma de los ítems 3, 13 y 16 de la  BPRS 9 : retrai-miento emocional, retraso motor y afecto aplanado.Entre los artículos encontrados utilizando las bases dedatos mencionadas, se han descartado varios por los moti-vos siguientes:  1)  tipo de artículo (revisiones, metaanálisis yacercamiento analítico de pautas);  2)  evaluación de la efica-ciademedicamentosquenoseanantipsicóticos,o 3) estudiode otras enfermedades (que no sean esquizofrenia, p.ej.,trastorno esquizotípico de la personalidad). Síntesis de datos cuantitativos El metaanálisis comparaba los ASG con el placebo o halope-ridol. La diferencia media estandarizada (DME) usada fue eld de Cohen 10 en ambos metaanálisis. Se eligió un estadísticoestandarizado para posibilitar la combinación de resultadosde distintas escalas que evalúan la misma variable medida.Los valores positivos de la DME indican efectos favorablesal antipsicótico y los valores negativos efectos favorables alplacebo o haloperidol. Se aplicó un modelo de efectos alea-torios, siguiendo el método de Der-Simonian y Laird 11 . Estaestrategia es preferible a una estrategia de efectos fijos queimplica presuponer que los efectos calculados en los distin-tos estudios son idénticos. Para estudiar la heterogeneidadentre los estudios, se usaron el estadístico  Q   de Cochran 12 y la prueba I 2 13 . Se calculó la I 2 como I 2 =máx (0, 100 * (Q-df)/Q) donde  Q   es el estadístico de  Q   de Cochran y  df   son losgrados de libertad (número de estudios-1). Se prefiere la I 2 ala prueba de  Q  , ya que se sabe que la prueba de  Q   no detectabien la heterogeneidad real cuando se trata de un númeropeque˜no de estudios, como suele ser el caso de los metaa-nálisis. El sesgo de las publicaciones se evaluó mediante laspruebas de Begg y Egger 14,15 .Los metaanálisis realizados se estratificaron agrupandolos resultados por fármaco con placebo o haloperidol en losgrupos de control, es decir, risperidona frente a placebo yolanzapina frente a haloperidol. Para realizar un metaaná-lisis con datos continuos usando la DME, fue necesaria ladesviación estándar (DE) del cambio medio para cada grupode tratamiento. En caso de que los ensayos no aportaranesta información y si no fuera posible obtener estos datosde los autores, se utilizaron los valores de p para calcular laDE media de los grupos experimental y de control. Se utiliza-ron intervalos de confianza del 95% y los valores de p<0,05se consideraron estadísticamente significativos. Todos loscálculos se realizaron usando STATA (StataCorp versión 8.2). Resultados Estudios excluidos de los metaanálisis Ensayos controlados con placebo Tras el primer proceso de selección, se seleccionaron 43estudios para una evaluación más detallada. De éstos, seexcluyeron cinco estudios porque no indicaban los resulta-dos en escalas o subescalas de síntomas negativos, cincoporque su población incluía a pacientes con trastorno esqui-zofreniforme o trastorno esquizotípico de la personalidad,dos porque su población era resistente o intolerante al tra-tamiento con neurolépticos, dos estudios porque tenían undise˜no cruzado, dos estudios porque la duración del ensayofue menor de 6 semanas, y otros dos porque sólo estudiabanmedicamentos no comercializados: fananserina y sertindol.Un estudio se excluyó porque algunos pacientes recibieronantidepresivos durante el proceso. Por último, tuvimos queexcluir tres estudios porque fue imposible contactar con losautores, que no habían indicado suficientes medidas de lavariabilidad de los síntomas negativos. Ensayos controlados con haloperidol Tras un primer proceso de selección, usando los mismoscriterios que en la selección de ensayos controlados conplacebo, se seleccionaron 26 estudios para una evaluaciónmás detallada. Se excluyeron 5 de estos estudios porque nocomunicaban los resultados en las escalas de síntomas nega-tivos, otros 5 porque su población incluía a pacientes contrastorno esquizofreniforme y tres porque su población era ocumeno escargao e p:www.elsevier.es el . opia para uso personal, se proe la ransmisin e ese ocumeno por cualquier meio o ormao.  E  fi   c  a  c i    a  d   e l    o s  a n t  i     p s i    c  ó   t  i    c  o s  d   e s  e  g  un d   a   g  en er  a  c i    ó  n en e l    t  r  a  t   a mi    en t   o d   e l    o s  s í    n t   om a  s n e  g  a  t  i    v  o s  d   e e s   q ui   z  of   r  eni    a 1  2   9   Tabla 1  Características de los estudios incluidos en el metaanálisis de estudios controlados con placeboCriterios de inclusiónseleccionadosDuración delensayo(semanas)Período delavadoTratamientoy dosisPacientes 2 (n)Edad de lospacientes(a˜nos) 1 media(DE)Proporción depacientesvarones 3 Escalas deresultadosFinanciaciónpor la industriaLecrubier(2006) 19 Esquizofrenia crónicacon síntomaspredominantementenegativos  SANSsummary  ≥ 10 yninguna puntuaciónmayor de 4 en lossíntomas positivos,como  « alucinaciones » o  « delirios »  en  PANSS 26 2-9 días Olanzapina 5mg/díaOlanzapina 20mg/díaAmisulprida150 mg/díaPlacebo7070703438,1 (11,1)36,4 (10,4)37,8 (11,6)38,2 (9,0)6074,371,464,7 SANS summary   Patrocinadopor la industriaCorrigan(2004) 18 Esquizofrenia. ≥ 60 en  PANSS 6 3-7 días Olanzapina 15mg/díaPlacebo938536,8; intervalo19-6137,2; intervalo19-5963,472,4 PANSS-N   Patrocinadopor la industriaMöller(2004) 20 Esquizofrenia residualy síntomas negativosprimarios estables: >3 en 3 o más ítems de PANSS-N  , máximo 2ítems < 3 en  PANSS-P  ,> 3 en el ítem 1(afecto aplanado) yen el ítem 6 (falta deespontaneidad yfluidez en laconversación,puntuación de  MADRS < 20, escala deSimpson-Angus ≤ 1,08 5 vida mitadpero ≤ 7 díasZotepina 131 ± 49 mg/díaPlacebo(dosis flexible)La dosis inicialde zotepina fue25 mgo 50 mg/día, ladosis máximafue225 mg/día384139,8 ± 11,9 2 42,2 ± 9,9 2 Todos lospacientes:intervalo18-65 2 55,3 2 51,2 2 PANSS-N  (1-7)Patrocinadopor la industria  1   3   0   J   .D  a r  b   à   e t   a  l    Tabla 1 ( Continuación ) Criterios de inclusiónseleccionadosDuración delensayo(semanas)Período delavadoTratamientoy dosisPacientes 2 (n) Edad de lospacientes(a˜nos) 1 media(DE)Proporción depacientesvarones 3 Escalas deresultadosFinanciaciónpor la industriaArato(2002) 35 Pacientes conesquizofrenia crónicaestable que habíanestado hospitalizadosdurante al menos 2meses, ≤ 5 en laescala  CGI (marcadamenteenfermo) y notratados previamentecon ziprasidona52 Hasta 3 días Ziprasidona 20mg/díaZiprasidona 40mg/díaZiprasidona 80mg/díaPlacebo75727175NC50,849,848,7NC727183 PANSS-N   Patrocinadopor la industriaCooper(2000) 36 Episodio agudo deesquizofrenia oreagudización deesquizofreniasubcrónica o crónica. ≥ 4 (moderadamenteenfermo) en la escalade gravedad de  CGI 8 N. ◦ Zotepina 300mg/día,reducción a150mg si esnecesarioClorpromazina600 mg/día,reducción a300mg si esnecesarioplacebo53525339,64136,369,877,469,8 SANS  total(0-5, 30 ítems)Patrocinadopor la industriaCooper bis(2000) 37 Esquizofrenia crónicacon antecedentes derecidiva en los 18meses anteriores,puntuación de ≥ 3 enla escala de  CGI  degravedad26 N. ◦ Zotepina 300mg/día,reducción a150mg si esnecesarioPlacebo615843 (12,5) 2 41,6 (12,4) 2 Todos lospacientes:intervalo20-65 2 65,672,4 SANS  total Patrocinadopor la industria
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