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Inhibidores de Betalactamasas

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USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS Inhibidores de las betalactamasas Dr. M.Sc. Byron Núñez Freile Los inhibidores de las beta-lactamasas (IBL) son compuestos farmacológicos con poca actividad antimicrobiana intrínseca; mas son inhibidores de muchas betalactamasas, por lo que combinados a los antibióticos betalactámicos, restauran la propiedad antimicrobiana que éstos han perdido debido a la presencia de las enzimas Beta-lactamasas, las que se constituyen en el principal mecanismo de resistencia a las
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  Dr. M.Sc. Byron Núñez Freile  Los inhibi d ores d e l a s bet a -l a ct a m a s a s(IBL) son comp u estos f  a rm a coló g icos conpoc a   a ctivi dad   a ntimicrobi a n a intrínsec a ;m a s son inhibi d ores d e m u ch a s bet a l a c-t a m a s a s, por lo q u e combin ad os a los a ntibióticos bet a l a ctámicos, rest au r a n l a propie dad   a ntimicrobi a n a q u e éstos h a nper d i d o d ebi d o a l a presenci a   d e l a s enzi-m a s Bet a -l a ct a m a s a s, l a s q u e se consti-t u yen en el princip a l mec a nismo d eresistenci a   a l a s penicilin a s. Estructura química y clasificación Los inhibi d ores d e bet a -l a ct a m a s a s, sons u st a nci a s con u n a estr u ct u r a Bet a -l a c-támic a q u e tiene u n a li g er a   a cción a ntimicrobi a n a . Se h a n d es a rroll ad o prin-cip a lmente tres inhibi d ores d e bet a l a ct a -m a s a s: el áci d o cl a v u lánico, el s u lb a ct a my el t a zob a ct a m. Ver Fi  gu  r  a  s 1, 2 y 3. En n u estro p a ís se comerci a liz a n c ua trocombin a ciones d e a minopenicilin a s + IBLest a s son:- Ampicilin a + s u lb a ct a m.- Amoxicilin a + áci d o cl a v u lánico.- Amoxicilin a + s u lb a ct a m- Piper a cilin a + t a zob a ct a m Mecanismo de Acción Actú a n por d os mec a nismos: li g án d ose d em a ner a irreversible por s u   a lt a   a fini dad con el sitio c a t a lítico d e l a s bet a l a ct a -m a s a s, previnien d o d e est a m a ner a l a hi d rólisis d e l a s penicilin a s; y me d i a nte l a fij a ción d irect a   a l a s PBP b a cteri a n a , loc ua l increment a l a   a ctivi dad   a ntib a cteri- a n a   d e l a penicilin a . Por est a r a zón se los d enominó en u n principio a ntibióticoss u ici da s . Son inhibi d ores potentes d e l a m a yor p a rte d e l a s bet a -l a ct a m a s a s pl a s-mí d ic a s y d e a l gu n a s d e l a s bet a l a ct a -m a s a s cromosómic a s. Mecanismo de Resistencia De a c u er d o a l mec a nismo f  a rm a coló g icoprevi a mente d escrito, l a s b a cteri a s noin a ctiv a n a los inhibi d ores d e bet a l a c-t a m a s a s. M a s no d ebemos olvi da r q u eexisten b a cteri a s m u ltiresistentes comoEnterob a cter, C fre u n d ii, Mor ga nell a ,Serr a ti a , Provi d enci a y Ps. a er ug inos a q u epro du cen bet a l a ct a m a s a s cromosómic a sin du cibles q u e no son in a ctiv ada s porestos inhibi d ores. Espectro Antimicrobiano El espectro a ntimicrobi a no d e losInhibi d ores d e Bet a l a ct a m a s a s, se observ ad e a c u er d o a l bet a l a ctámico con el q u eh a si d o combin ad o. No h a y q u e olvi da rq u e l a   ad ición d el Inhibi d or d e bet a l a c-t a m a s a s, a mplí a l a cobert u r a   d e l a s peni-cilin a s semisintétic a s a   g r a n p a rte d e g érmenes a n a erobios. F  a  vor ver T  a  bl  a  1. L a combin a ción Amoxicilin a +s u lb a ct a mtiene l a mism a cobert u r a q u e c ua lq u ier ad e l a s a minopenicilin a s combin ada s conIBL Farmacocinética A mo d o g ener a l, l a f  a rm a cocinétic a   d elos inhibi d ores d e bet a l a ct a m a s a s es m u y USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS35 Inhibi d ores d e l a s bet a l a ct a m a s a s  p a reci da   a l a   d e l a s penicilin a s. C a bein d ic a r q u e l a combin a ción a mpicilin a +s u lb a ct a m c ua n d o se ad ministr a por ví a or a l se emple a en form a   d e u n éster d es u lb a ct a m con a mpicilin a   a l q u e se lo d enomin a s u lt a micin a , por lo q u e l a seste a r a s a s intestin a les l a s hi d roliz a nliber a n d o los d os componentes en pro-porción eq u imol a r , con el consec u ente au mento d e l a bio d isponibili dad   d e l aa mpicilin a   a c a si el d oble d e l a form u -l a ción no combin ada . Un res u men d e l a sc a r a cterístic a s f  a rm a cocinétic a s d e losinhibi d ores d e bet a l a ct a m a s a s seres u men en l a   T  a  bl  a  2. Efectos secundarios Como to da s l a s penicilin a s, son esc a sos USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS36 Fi g . 1.- El Aci d o Cl a v u lánicoFi g . 2.- El S u lb a ct a mFi g . 3.- El T a zob a ct a m Espectro Antimicrobi a no S aureus (productor depenicilinasas). H.influenzae, N. gonorrheae,H. ducreyi, M. catarrhalis (productores debetalactamasas),bacteroides y prevotella. Elclavulánico inhibe lasbetalactamasas de cepasde E coli, Klebsiella yProteus.Similar al anterior.Ampicilina + IBL es activacontra Acinetobacter.Similar a los anteriores. Lamayoría de cepas de Psaeruginosa resistentes apiperacilina , lo sontambién a la combinacióncon tazobactam.. Noinduce la producción debeta-lactamasas. Penicilin a s + IBLAmoxicilin a +Aci d oCl a v u lánicoAmpicilin a +S u lb a ct a mPiper a cilin a +T a zob a ct a m T a bl a 1. Espectro a ntimicrobi a no d e l a spenicilin a s combin ada s con los inhibi d ores d e bet a l a ct a m a s a s.  los efectos sec u n da rios d e los inhibi d ores d e bet a l a ct a m a s a s. Se h a n d escrito en u nporcent a  je menor a l 5%, l a presenci a   d ená u se a s, vómitos d i a rre a , exentem a mor-biliforme, u rtic a ri a , a lter a ción d e l a s pr u e-b a s hepátic a . C a be mencion a r q u e con l a combin a ción d e cl a v u lánico p u e d e a p a re-cer hep a titis colestásic a reversible.Inter a cciones Me d ic a mentos a sNo se h a n d escrito inter a cciones me d ic a -mentos a s con los Inhibi d ores d e bet a l a c-t a m a s a s. Indicaciones terapéuticas L a s in d ic a ciones mé d ic a s d e l a s combin a -ciones se sintetiz a n a : 1. Aminopenicilinas + IBL. L a s combi-n a ciones d e a mpicilin a o a moxicilin a más IBL a mplific a n sobrem a ner a s u sin d ic a ciones en u n a mplio espectro d einfecciones com u nit a ri a s en l a s q u e l a presenci a   d e bet a l a ct a m a s a s pl a smí d ic a sin a ctiv a n l a s a minopeniclin a s. Serecomien da n en infecciones respir a tori a s a lt a s y b a  j a s: sin u sitis, otitis, bronq u itis,ne u moní a com u nit a ri a y necros a nte.Infecciones u rin a ri a s a lt a s y b a  j a s:pielonefritis, cistitis. Infecciones d e piel yteji d os bl a n d os: erisipel a s, cel u litis, a bscesos, piomiositis, infeccionesnecros a ntes d e piel y teji d os bl a n d os, pie d i a bético, mor d e du r a s d e a nim a les yh u m a n a s. Infecciones d el sistem a nervioso centr a l: menin g itis, a bscesoscerebr a les. Infecciones hép a tobili a res:col a n g itis, colecistitis, a bscesos hepáticosmicrobi a nos. Infecciones o d onto g énic a s.Infecciones por g érmenes a n a erobios. 2. Ureidopeniclinas + IBL. El espectro d e in d ic a ciones c u bre a l g r u po d ep a tolo g í a s a nteriormente d escrit a s, a ñ a - d i da s a infecciones nosocomi a les d on d el a presenci a   d e b a cteri a s m u ltiresistenteses l a norm a como: ne u moní a   a soci ada   a l u so d el ventil ad or, infecciones intr aa b- d omin a les, infecciones pélvic a s, sepsisnosocomi a l y sepsis polimicrobi a n a . No d ebemos olvi da r q u e l a combin a ción d epiper a cilin a t a zob a ct a m, a l contr a rio d eotros bet a -l a ctámicos d e simil a r espectro,no es in du ctor d e bet a l a ct a m a s a s. Dosis y vías de administración En l a   T  a  bl  a  3  , res u mimos l a s d osis t a nto d e adu ltos como d e niños, interv a los d e ad ministr a ción y mo d ific a ciones a l a smism a s a nte l a presenci a   d e ins u ficienci a ren a l o hepátic a   d e l a s penicilin a s semi-sintétic a s combin ada s con inhibi d ores d ebet a -l a ct a m a s a s d e u so en n u estro p a ís USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS37 S u lb a ct a m T a zob a ct a mCl a v u lánico BiodisponibilidadPico Sérico Vida MediaFijación Proteica Volumen de DistribuciónMetabolismoEliminación80%60 mg ( 1 g IV)1,1 h30%0,20 L/ kgHepático < 25%Renal 75%75%4 mg (125 mg OR)1h22%0,20 L/kgHepático 50%Renal 40%, Biliar---34 mg ( 0,5 g IV)1h25%0,25 L/kgHepático < 40%Renal 60% T a bl a 2. F a rm a cocinétic a   d e los Inhibi d ores d e Bet a -l a ct a m a s a s.  REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS Ber g o g lio R. Antibióticos. E d . Me d .P a n a meric a n a . 1993.B u enos Aires. Ar g entin a .Ch a mbers H. Penicillins. 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En B a sesF a rm a coló g ic a s d e l a ter a pé u tic a . Goo d m a n&Gilm a n. E d . McGr a w Hill. 2003 :1207-1236Wri g ht A. The Penicillins. M a yo Clinic a lProce du res. 1999;74: 290-307USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS38 PENICILINAS + INHIBIDORES DE BETALACTAMASASAntibiótico Gr u po Ví a Interv a loDosis 500/250 mg a 1/0,5g50 mg/kg/díacomponente de ampicilina1/0,5 g1/0,5 g1/0,5 gNo realizar modificaciones0,5-1g10-20 mg/kg/día0,5-1g1g0,5No realizar modificaciones4 /0,5 gNo se recomienda su administración3/0,375 gNo realizar modificacionesAdultosNiñosInsuficencia RenalFG > 50FG 10-50FG < 10Insuficiencia HepáticaAdultosNiños 6-12 añosInsuficiencia RenalFG >50FG 10-50FG <10Insuficiencia HepáticaAdultosNiñosInsuficencia RenalFG < 30Insuficiencia Hepáticaq 6-8 hq 6-8 hq 8 hq 12 hq 24 hq8-12hq8-12hq 8 hq12hq 24hq 6- 8hq12hIV o POIV o POIV o IMIV o IMIV o IMIV IV IV o IMIV o IMIV o IMIV IV  Ampicilin a +S u lb a ct a mAmoxicilin a +Cl a v u lánicoPiper a cilin a +T a zob a ct a m T a bl a 3. Dosis, interv a los d e ad ministr a ción y mo d ific a ciones d e l a s penicilin a s semisin-tétic a s combin ada s con inhibi d ores d e bet a -l a ct a m a s a s.
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