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Inhibidores irreversibles

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Inhibidores irreversibles Los inhibidores irreversibles normalmente modifican una enzima covalentemente, con lo que la inhibición no puede ser invertida. Los inhibidores irreversibles suelen contener grupos funcionales reactivos como mostazas nitrogenadas, aldehídos, haloalcanos o alquenos. Estos grupos electrofílicos reaccionan con las cadenas de aminoácidos para formar uniones covalentes. Los residuos modificados son aquellos que contienen en sus cadenas laterales nucleófilos como por ejemplo
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  Inhibidores irreversibles Los inhibidores irreversibles normalmente modifican una enzimacovalentemente,conlo que la inhibición no puede ser invertida. Los inhibidores irreversibles suelencontener grupos funcionales reactivos comomostazas nitrogenadas, aldehídos,  haloalcanosoalquenos.Estos gruposelectrofílicosreaccionan con las cadenas de aminoácidos para formar uniones covalentes. Los residuos modificados son aquellosque contienen en sus cadenas lateralesnucleófiloscomo por ejemplo ungrupo hidroxiloo ungrupo sulfhidrilo.Esto incluye a los aminoácidosserina. Tipos de inhibiciones irreversibles La inhibición irreversible es diferente de la inactivación enzimática reversible. Losinhibidores irreversibles son generalmente específicos para un tipo de enzima y noinactivan a todas las proteínas. No funcionan destruyendo laestructura proteínica, sino alterando específicamente la estructura tridimensional del sitio activoinhabilitándolo. Por ejemplo, elpHy las temperaturas extremas causan ladesnaturalizaciónde casi todas lasproteínas,pero este no es un efecto específico. De forma similar, algunos tratamientos químicos no específicos destruyen la estructura dela proteína: por ejemplo, si son sometidas a una elevada concentración deácidoclorhídrico,el cual hidrolizará losenlaces peptídicosque mantienen unidos los aminoácidos de las proteínas. Aplicaciones de los inhibidores Los inhibidores enzimáticos pueden ser encontrados en la naturaleza, pero tambiénson diseñados y producidos como parte de lafarmacologíay labioquímica.Los venenosnaturales son a menudo inhibidores enzimáticos que han evolucionado paradefender a una planta o animal contra susdepredadores.Estas toxinas naturalesincluyen algunos de los compuestos más venenosos conocidos hasta hoy. Quimioterapia Los inhibidores enzimáticos son utilizados principalmente como fármacos en eltratamiento de diversas enfermedades. Muchos de estos inhibidores son capaces deactuar sobre enzimas humanas y así corregir determinadas patologías. Sin embargo, notodos los fármacos son inhibidores enzimáticos. Algunos de ellos, tales como losfármacos anti-epilépticos,alteran la actividad enzimática de forma indirecta,aumentando o disminuyendo la síntesis de dicha enzima. Estos efectos sondenominados inducción e inhibición enzimática y consisten en alteraciones en elpatrón deexpresión génica,lo cual no está relacionado con el tipo de inhibiciónenzimática discutido aquí. Otras drogas interactúan con otras dianas celulares que noson enzimas, como loscanales iónicoso losreceptores de membrana.Otro tipo de inhibidores enzimáticos son utilizados con el fin de inhibir aquellas enzimas necesariaspara la supervivencia depatógenos.Por ejemplo, las bacterias presentan una gruesapared celularcompuesta principalmente de unpolímerodenominadopeptidoglicano.   Ciertos antibióticos como lapenicilinay lavancomicinainhiben a la enzima responsable de la producción y el entrecruzamiento de las hebras de peptidoglicano, locual da lugar a una pérdida de fuerza de la pared celular y, por consiguiente, a la lisisde la célula, incapaz ahora de resistir la elevadapresión osmótica.En la figura se puedeapreciar una molécula de penicilina unida a su diana, latranspeptidasade la bacteria Streptomyces R61 (la proteína se muestra en un formato de cintas y la penicilina en unformato de esferas y barras). También se utilizan otro tipo de toxicidades selectivasmediante antibióticos que aprovechan las diferencias presentes en la estructura de losribosomas o en la síntesis deácidos grasos.  Control metabólico Los inhibidores enzimáticos son también importantes a nivel del control metabólico.Muchas de lasrutas metabólicasque tienen lugar en la célula son inhibidas pormetabolitosque controlan laactividad enzimáticamediante procesos deregulación alostéricao inhibición por sustrato. A modo de ejemplo cabe destacar la regulaciónalostérica de laglucólisis.Esta ruta catabólica consumeglucosay produceATP,NADHy piruvato.Una de las etapas clave en la regulación de la glucólisis es la reaccióncatalizada por lafosfofructoquinasa-1 (PFK1). Cuando los niveles de ATP aumentan, elATP se une a un sitio alostérico de la PFK1, con lo que se reduce la actividad de laenzima, la glucolisis se inhibe y los niveles de ATP se reducen de nuevo. Este controlporretroalimentaciónnegativa (  feedback  negativo) ayuda a mantener los niveles deATP constantes en la célula. Sin embargo, las rutas metabólicas no están únicamentereguladas por medio de la inhibición, la activación enzimática es igualmenteimportante. La enzima PFK1 presenta activadores alostéricos, como son lafructosa 2,6-bifosfatoy elADP.La inhibición enzimática fisiológica también puede ser producida por inhibidores proteicos específicos. Este mecanismo se puede observar en elpáncreas,donde se sintetizan multitud de precursores de enzimas digestivasdenominadaszimógenos.Muchos de ellos son activados por latripsina,unaproteasa,  por lo que es muy importante inhibir la actividad de la tripsina en el páncreas con el finde prevenir fenómenos de autodigestión. Uno de los mecanismos para mantener latripsina inactiva es la producción de un potente y específico inhibidor de tripsina en elpáncreas. Este inhibidor se une con una alta afinidad a la tripsina, previniendo así suactividad. Aunque el inhibidor de tripsina es una proteína, no eshidrolizadopor lapropia tripsina, ya que elimina las moléculas deaguade su centro activo ydesestabiliza el estado de transición. Otros ejemplos de inhibidores enzimáticosfisiológicos son el inhibidorbarstar,cuya función es inhibir la actividad de unaribonucleasabacteriana denominadabarnasa,y los inhibidores de lasprotein- fosfatasas.  Inhibidores de la acetilcolinesterasa Laacetilcolinesterasa(AChE) es una enzima que se encuentra en los animales, desdelosinsectoshasta loshumanos.Es esencial en la actividad que desempeñan las neuronas,ya que su función consiste en la ruptura delneurotransmisoracetilcolinaen sus constituyentes,acetatoycolina.Es un caso único entre los neurotransmisores, ya que la mayoría de ellos, como laserotonina,ladopaminao lanoradrenalina,son  reabsorbidos en la brecha sináptica. Existe un amplio número de inhibidores de laAChE que son utilizados tanto en el campo de lamedicinacomo en el campo de laagricultura.Algunos de estos inhibidores son reversibles, como eledrofonio,la fisostigmina,y laneostigmina,los cuales son utilizados en el tratamiento de la miastenia gravis  y en la aplicación deanestesia.Lospesticidasdel tipocarbamatoson otro ejemplo de inhibidores reversibles de la AChE. Como ejemplo de inhibidoresirreversibles de la AChE caben destacar losinsecticidasorganofosforados,como el malathion,elparatióny elclorpirifós.  Venenos naturales Tanto algunos animales como algunas plantas son capaces de sintetizar una ampliagama de sustanciasvenenosasde diverso srcen:metabolitos secundarios,péptidosy proteínas,que pueden actuar como inhibidores enzimáticos. Las toxinas naturalessuelen ser pequeñas moléculas orgánicas con tanta diversidad que probablementeexistan inhibidores para la mayoría de los procesos metabólicos. Dicha inhibiciónpuede producirse a diferentes niveles en la célula: inhibición de receptores demembrana, de canales iónicos o de proteínas estructurales. Por ejemplo, elpaclitaxel(taxol), una molécula orgánica obtenida deltejo( Taxus ), se une con una elevadaafinidad a los dímeros detubulina,impidiendo así el proceso de polimerización de losmicrotúbulos,crucial, entre otras cosas, en ladivisión celular.Muchos de estos venenos naturales actúan comoneurotoxinascapaces de causarparálisisque pueden llevar a la muerte, pudiendo ser utilizados como estrategia defensiva frente a losdepredadores o como sistema de caza en la captura de presas. Algunos de estosinhibidores naturales, a pesar de sus características tóxicas, son muy valorados por suspotenciales usos terapéuticos cuando son administrados en dosis adecuadas. Comoejemplo de neurotoxina cabe destacar losglicoalcaloides,obtenidos a partir de lasplantas pertenecientes a la familiaSolanaceae(entre las que se incluyen lapatata,el tomatey laberenjena), que son inhibidores de laacetilcolinesterasa.La inhibición de esta enzima causa un aumento descontrolado de los niveles del neurotransmisoracetilcolina,lo que conlleva parálisis muscular y muerte. La neurotoxicidad tambiénpuede ser el resultado de la inhibición de receptores, como en el caso de laatropina, obtenida a partir de la especie   Atropa belladonna ,que funciona como un antagonistacompetitivo de losreceptores muscarínicosde acetilcolina. Aunque muchas de lastoxinas naturales son metabolitos secundarios, algunas son péptidos o proteínas.Como ejemplo cabe destacar a la toxina peptídica alfa-amanitina, encontrada en loshongosde la especie  Amanita phalloides ,que es un potente inhibidor enzimáticocapaz de impedir la actividad de laARN polimerasa IIen latranscripción del ADN,Otra toxina peptídica es lamicrocistina,encontrada en ciertasalgasy capaz de inhibir ciertasprotein-fosfatasas.Esta toxina puede contaminar las reservas de agua si lasalgas que la producen alcanzan determinados niveles de concentración. Se hademostrado su alto potencial carcinogénico y su capacidad de causar hemorragiahepática aguda y muerte tras una exposición a altas dosis. Las proteínas tambiénpueden llegar a ser venenos naturales, como es el caso delinhibidor de tripsina(discutido anteriormente) encontrado en algunaslegumbres. 
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